Científicos identifican moléculas con características únicas que detienen la reacción de la polimerasa del SARS-CoV-2

Los investigadores identificaron una biblioteca de moléculas que detienen la reacción de la polimerasa del SARS-CoV-2, un paso clave que establece el potencial de estas moléculas como compuestos líderes para ser modificados aún más para el desarrollo de terapias contra la COVID-19.

El virus SARS-CoV-2 utiliza una proteína llamada polimerasa para replicar su genoma dentro de las células humanas infectadas. Terminar la reacción de la polimerasa detendrá el crecimiento del coronavirus, lo que conducirá a su erradicación por parte del sistema inmunitario del huésped humano. De las diversas moléculas identificadas por los investigadores de Columbia Engineering (Nueva York, NY, EUA) y la Universidad de Wisconsin-Madison (Madison, WI, EUA), cinco ya están aprobadas por la FDA para uso en el tratamiento de otras infecciones virales, incluidas el VIH/SIDA, citomegalovirus y hepatitis B.

El equipo de Columbia razonó inicialmente que el trifosfato activo del sofosbuvir y su derivado del medicamento contra la hepatitis C, podría actuar como un inhibidor potencial de la polimerasa del SARS-CoV-2 basándose en el análisis de sus propiedades moleculares y los requisitos de replicación tanto del virus de la hepatitis C como del coronavirus. En un conjunto anterior de experimentos que probaron las propiedades de la polimerasa del coronavirus que causa el SARS, los investigadores descubrieron que el trifosfato de sofosbuvir podía terminar la reacción de la polimerasa del virus. Luego demostraron que el sofosbuvir y otros cuatro análogos de nucleótidos (las formas trifosfato activas de los inhibidores del VIH Alovudina, Zidovudina, Tenofovir alafenamida y Emtricitabina), también inhibieron la polimerasa del SARS-CoV-2 con diferentes niveles de eficiencia.

Utilizando la información molecular obtenida en estas investigaciones, el equipo ideó una estrategia para seleccionar 11 moléculas análogas de nucleótidos con una variedad de características estructurales y químicas como inhibidores potenciales de las polimerasas del SARS-CoV y del SARS-CoV-2. Mientras que las 11 moléculas probadas mostraron incorporación, seis mostraron la terminación inmediata de la reacción de la polimerasa, dos mostraron una terminación retrasada y tres no pudieron terminar la reacción de la polimerasa. Los medicamentos profármacos de cinco de estos análogos de nucleótidos (Cidofovir, Abacavir, Valganciclovir/Ganciclovir, Stavudine y Entecavir), que terminan la reacción de la polimerasa SARS-CoV-2, son medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de otras infecciones virales y sus perfiles de seguridad están bien establecidos. Una vez que se demuestre la potencia de los fármacos para inhibir la replicación viral en el cultivo celular en futuras investigaciones, entonces se pueden evaluar las moléculas candidatas y sus formas modificadas para el desarrollo de posibles terapias contra la COVID-19.

“En nuestros esfuerzos por ayudar a abordar esta emergencia global, tenemos muchas esperanzas de que las características estructurales y químicas de las moléculas que identificamos, en correlación con su actividad inhibidora a la polimerasa del SARS-CoV-2, se pueden usar como guía para el diseño y la síntesis de nuevos compuestos para el desarrollo de terapéuticos para la COVID-19”, dijo Jingyue Ju, profesor de ingeniería Samuel Ruben-Peter G. Viele, profesor de ingeniería química y farmacología y director del Centro de Tecnología Genómica e Ingeniería Biomolecular de la Universidad de Columbia, quien dirigió el estudio. “Estamos extremadamente agradecidos por el generoso apoyo a la investigación que nos permitió avanzar rápidamente en este proyecto. También estoy agradecido por las contribuciones sobresalientes hechas por cada miembro de nuestro consorcio de investigación colaborativo”.

Enlace relacionado:
Columbia Engineering
Universidad de Wisconsin-Madison