La ubiquitina ligasa afecta el crecimiento del cáncer de seno

Los investigadores han encontrado que las pacientes con cáncer de seno cuyas células tumorales expresan niveles altos del gen asociado al cáncer de seno 2 (BCA2) tienen una posibilidad mayor de supervivencia que las pacientes con poca actividad BCA2.

BCA2 es una proteína de dominio RING, novedosa, que tiene actividad de E3 ubiquitina ligasa. Una ubiquitina ligasa es una proteína que une covalentemente a la ubiquitina a un residuo de lisina en una proteína blanco. La ubiquitina ligasa está involucrada típicamente en la poliubiquitilación; una segunda ubiquitina se une a la primera, una tercera de une a la segunda, y así sucesivamente. La poliubiquitilación marca a las proteínas para ser degradadas por el proteosoma.

La ubiquitina ligasa es conocida como una E3 y opera en conjunto con una enzima E1 activadora de la ubiquitina y una enzima E2 conjugadora de la ubiquitina. Existe una enzima E1 principal, compartida por todas las ubiquitina ligasas, la cual usa el ATP para activar la ubiquitina, para ser conjugada, y la transfiere a una enzima E2. La enzima E2 interactúa con un socio E3 específico y transfiere la ubiquitina a la proteína blanco. La E3 que puede ser un complejo multiproteína, es responsable generalmente, por señalar la ubiquitilación a sustratos proteicos específicos. Una E3 reconoce su sustrato con base en la presencia de una señal de ubiquitinación específica, y cataliza la formación de un enlace isopéptido entre un residuo de lisina del sustrato (o ubiquitina) y la terminación C de la ubiquitina. Los hallazgos recientes han revelado que todas las E3 conocidas usan apenas uno de dos dominios catalíticos--un dominio HECT o un dedo RING--y las estructuras cristalinas han suministrado las primeras visiones detalladas de un sitio activo de cada tipo.

En el estudio actual, investigadores de la Universidad de Toronto (ON, Canadá) clonaron el primer gen BCA2 de tamaño completo, de una línea de células de cáncer de seno humanas MDA-MB-468. El gen que fue mapeado al cromosoma 1q21.1 codifica un marco de lectura abierto de 304 aminoácidos y contenía un dominio RING-H2. Encontraron que la proteína BCA2 tiene una actividad intrínseca de autoubiquitinación, mientras que la proteína mutante RING no estaba autoubiquitinada.

Reportaron en su artículo en la edición de Noviembre 15, 2005 de la revista "Cancer Research” que mediante el uso de microarreglos tisulares e inmunohistoquímica, era posible demostrar una coloración de fuerte a intermedia de BCA2 en el 56% de los casos de cáncer de seno invasivos. Este resultado correlacionaba significativamente con el estado de receptores de estrógeno positivos, el estado de ganglios linfáticos negativos y un incremento en la supervivencia libre de enfermedad para la recurrencia regional.

"Ahora que hemos determinado que los niveles más altos de BCA2 están asociados con un resultado positivo, estamos trabajando para determinar si la ligasa de BCA2 funciona como un oncogen en algunos tejidos y como un supresor de tumores en otros”, dijo el autor principal, el Dr. Arun Seth, profesor de biología molecular y celular, en la Universidad de Toronto. "Atacar la destrucción, mediada por BCA2, de los supresores tumorales podría suministrar una terapia nueva para bloquear el crecimiento del tumor de seno”.




Enlaces relationados:
University of Toronto