Células inmunitarias reprogramadas penetran y eliminan tumores sólidos

Las inmunoterapias que aprovechan el sistema inmunológico del paciente para combatir el cáncer se han convertido en una piedra angular del tratamiento. La terapia con células CAR-T recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 2017 y desde entonces ha mostrado resultados prometedores para ciertos tipos de cáncer, en particular los cánceres de la sangre. Esta terapia implica extraer células T, un tipo de glóbulo blanco, de un paciente y rediseñarlas para que produzcan una proteína en su superficie que se une a una proteína específica encontrada en las células cancerosas. Una vez infundidas nuevamente en el paciente, las células CAR-T matan eficazmente las células cancerosas que portan esa proteína diana. Sin embargo, la terapia con células T CAR ha tenido un éxito limitado en el tratamiento de tumores sólidos, que representan aproximadamente el 90 % de los cánceres en adultos y el 40 % de los cánceres infantiles. La densa red de proteínas y otras células que rodean estos tumores impide que las células inmunitarias se infiltren, y el entorno hostil inhibe su capacidad para combatir los tumores. Además, la diversidad significativa entre los tumores sólidos complica la selección de proteínas específicas para el ataque. Para mejorar las inmunoterapias basadas en células para los tumores sólidos, es fundamental que las células inmunitarias eludan estas defensas. Ahora, los investigadores han reingenierizado células inmunitarias para penetrar y destruir tumores sólidos cultivados en entornos de laboratorio.

Un equipo, dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina de Penn State (Hershey, PA, EUA), ha desarrollado un interruptor activado por luz que regula las funciones proteínicas relacionadas con la estructura y la forma celular, integrándolo en las células asesinas naturales (NK, del inglés Natural Killer), que son células inmunitarias que atacan infecciones y tumores. Cuando se exponen a la luz azul, estas células NK sufren cambios morfológicos, lo que les permite migrar a esferoides tumorales (tumores tridimensionales cultivados en el laboratorio a partir de líneas celulares de ratones o humanos) y matar eficazmente las células tumorales. Los investigadores creen que este método innovador podría mejorar las inmunoterapias basadas en células. Los resultados de su estudio fueron publicados en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

Imagen: Las células inmunes asesinas naturales rediseñadas tienen la capacidad de infiltrarse en tumores sólidos (foto cortesía de Adobe Stock)

Mediante el uso de modelos computacionales, el equipo diseñó y probó una variante controlada por la luz de la septina-7, una proteína interna crucial que sostiene el citoesqueleto de una célula, el cual mantiene la forma y organización celular. Introdujeron un dominio sensible a la luz en la septina-7, creando lo que denominan "un regulador alostérico". Este segmento sensible a la luz está ubicado lejos del sitio activo de la proteína y no interfiere con la estructura o función de la proteína hasta que se activa. El dominio responde a la luz azul, alternando la función de la proteína entre encendido y apagado. Luego, los investigadores rediseñaron las células NK humanas para expresar la proteína septina-7 sensible a la luz.

En presencia de luz azul, los investigadores observaron que la función típica de la septina-7 se vio alterada. Las células también adoptaron una apariencia más alargada y en forma de huso, con protrusiones hacia el exterior que facilitan la interacción con su entorno y ayudan en el movimiento celular. Las células NK inmunitarias rediseñadas se probaron contra dos tipos de esferoides tumorales sólidos, uno creado a partir de células de cáncer de mama humano y el otro a partir de células de cáncer cervical humano. En un plazo de siete días, lograron eliminar eficazmente las células tumorales. En cambio, las células NK no modificadas atacaron los esferoides tumorales externamente, pero no pudieron penetrar en el tumor, lo que le permitió seguir creciendo. Los investigadores también rediseñaron células inmunitarias de ratones y las evaluaron contra esferoides tumorales hechos a partir de células de melanoma de ratón.

“Esta tecnología es totalmente innovadora. Es similar a la terapia con células CAR-T, pero en este caso el principio orientador es la capacidad de las células para infiltrarse en el tumor”, dijo el autor principal Nikolay Dokholyan, profesor G. Thomas Passananti de la Facultad de Medicina de Penn State y profesor de bioquímica y biología molecular. “No conozco otro enfoque que se parezca a esto”.