Nueva terapia con células CAR-T permite trasplantes en pacientes renales difíciles de compatibilizar

Los candidatos a trasplante renal altamente sensibilizados presentan niveles extremadamente altos de anticuerpos antidonante que dificultan la compatibilidad y prolongan la diálisis. Estos pacientes se enfrentan a largas listas de espera y una mayor morbilidad debido a la escasez de órganos compatibles y al fracaso frecuente de la desensibilización estándar. Los programas de trasplante necesitan opciones que reduzcan de forma fiable los anticuerpos patógenos sin una toxicidad prohibitiva.

Para abordar este desafío, los investigadores han utilizado la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) para reducir la carga de anticuerpos y posibilitar el trasplante en pacientes que antes se consideraban prácticamente imposibles de compatibilizar.

Investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania (Filadelfia, PA, EE. UU.) desarrollaron una estrategia dual de desensibilización con células T CAR que permite reutilizar la inmunoterapia contra el cáncer para trasplantes.

En un ensayo clínico de fase I (NCT06056102) realizado en colaboración con NYU Langone y el Hospital General de Massachusetts, el equipo combinó células T CAR dirigidas a CD19 para eliminar las células B de memoria con células T CAR dirigidas al antígeno de maduración de células B (BCMA) para reducir las células plasmáticas secretoras de anticuerpos. El objetivo de este enfoque era disminuir los anticuerpos antidonante circulantes y restablecer la inmunidad humoral para ampliar la compatibilidad del donante.

Más de 91.000 estadounidenses esperan un trasplante de riñón, y cerca de 5.000 están altamente sensibilizados, incluidos candidatos con puntuaciones de anticuerpos reactivos contra panel calculadas (cPRA) de 99,9% o más, que son compatibles con menos de uno de cada 1.000 riñones de donantes.

Para este grupo, el intercambio plasmático y los fármacos bloqueadores de anticuerpos a menudo no logran una compatibilidad duradera. El ensayo abordó esta necesidad al inscribir a pacientes con cPRA cercano al 100% que habían pasado años en listas de espera sin recibir una sola oferta viable.

Dos participantes de Penn Medicine recibieron el régimen de terapia CAR T dual y experimentaron una marcada disminución de los anticuerpos antidonante, con reducciones de cPRA suficientes para identificar donantes compatibles. Ambos se sometieron posteriormente a un trasplante de riñón. Hasta la fecha, ninguno de los pacientes ha presentado rebote de anticuerpos específicos del donante ni rechazo del órgano.

Las primeras señales de seguridad fueron favorables. El tratamiento se toleró bien, sin síndrome de liberación de citoquinas grave ni neurotoxicidad, y las poblaciones de linfocitos B se recuperaron gradualmente a medida que avanzaba la reconstitución inmunitaria.

Los hallazgos se publicaron en The New England Journal of Medicine y las futuras fases del ensayo evaluarán dosis más altas de células T CAR e incluirán a más pacientes para evaluar la seguridad, la durabilidad y la eficacia general. Este esfuerzo multicéntrico también se benefició del liderazgo y el asesoramiento del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas.

"En este ensayo inicial, el tratamiento con células T CAR fue bien tolerado, sin efectos secundarios graves, y el sistema inmunitario comenzó a recuperarse según lo previsto", afirmó el Dr. Robert Montgomery, coautor del estudio, catedrático de Cirugía H. Leon Pachter, jefe del Departamento de Cirugía de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y director del Instituto de Trasplantes NYU Langone.

"Este éxito inicial refleja lo que es posible cuando equipos multidisciplinarios amplían los límites de la terapia celular en la medicina de trasplantes. Este tratamiento abre nuevas opciones para los pacientes y podría salvar miles de vidas cada año, añadió el Dr. Montgomery

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Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania