Agotamiento de precursores del ADN podría desencadenar la senescencia celular

El mecanismo de inhibición tumoral conocido como senescencia celular inducida por el oncogén es el resultado del daño del ADN que podría ser provocado por el agotamiento de moléculas precursoras del ADN, así como por fenómenos descritos anteriormente, tales como la agresión oxidativa y la hiperreplicación del ADN genómico.

Recientemente, se ha demostrado que la senescencia inducida por oncogenes (OIS) se produce durante las primeras etapas de la oncogénesis. Las células tumorales senescentes son abundantes en las lesiones neoplásicas premalignas, mientras que son escasas en los tumores malignos. Esta asociación de la senescencia con las etapas premalignas de la progresión tumoral abre la posibilidad de utilizar marcadores de la senescencia como herramientas de diagnóstico y de pronóstico.

Los investigadores del Instituto del Cáncer Roswell Park (Buffalo, NY, EUA) trabajaron con cultivos de fibroblastos humanos normales (FHN) sometidos a la senescencia inducida por el oncogén HRAS con la mutación G12V. Informaron en la edición del 14 de diciembre de 2012, de la revista “American Journal of Pathology”, que estas células NHF-HRASG12V subexpresaban la timidilato sintasa (TS) y la ribonucleótido reductasa (RR), dos enzimas necesarias para toda la biosíntesis de novo de los desoxirribonucleótidos y poseían bajos niveles de desoxirribonucleósidos trifosfato (dNTP).

La coexpresión ectópica de TS y RR o la adición de desoxirribonucleósidos suprimieron sustancialmente el daño en el ADN, en los fenotipos asociados a la senescencia y la cesación de la proliferación de dos tipos de HRASG12V que expresan los FHN. En contraste, la supresión de TS y RR mediada por la cadena corta del ARN causó daños en el ADN y la senescencia de los FHN, aunque menos eficazmente que el HRASG12V.

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Instituto del Cáncer Roswell Park