Relacionan caseína quinasa2 con señalización JAK-STAT disfuncional en células cancerosas

Los investigadores han identificado el sitio de interacción de una vía de señalización molecular que se activa permanentemente en casos de cáncer y de enfermedades autoinmunes, con una proteína que parece desencadenar esa actividad.

Investigadores de la Universidad de Alabama (Birmingham, EUA) trabajaron con cultivos de células HEL92.1.7 (HEL) y células primarias de pacientes de policitemia vera (PV) para estudiar la relación entre la proteína CK2 (caseína quinasa2) y la vía de señalización JAK-STAT.

El sistema JAK-STAT consta de tres componentes principales: un receptor, JAK (Janus quinasa) y STAT (transductor de señal y activador de la transcripción). El receptor es activado por una señal de interferón, interleuquina, factores de crecimiento u otros mensajeros químicos. Esto activa la función quinasa de la JAK, que a su vez se autofosforila. La proteína STAT se une al receptor fosforilado, se fosforila y luego se trasloca al núcleo celular, donde se une al ADN y estimula la transcripción de genes de respuesta a la STAT. La interrupción o disminución de la función de JAK-STAT (defectos genéticos por lo general heredados o también adquiridos) pueden dar lugar a síndromes de inmunodeficiencia y cáncer.

La CK2 es una quinasa específica para la serina/treonina, compuesta por un tetrámero de dos subunidades alfa y dos subunidades beta. Las subunidades alfa tienen el dominio catalítico de la quinasa. Se considera que la CK2 regula el ciclo celular, la reparación del ADN, el ritmo circadiano y otros procesos celulares.

Los resultados publicados en la edición del 7 de julio de 2011 de la revista Blood revelan que la CK2 interactuó con una forma mutada de JAK llamada JAK2V617F. La inhibición de CK2 con pequeños ARN de interferencia o con fármacos, suprimió la autofosforilación de JAK2V617F y la señalización en cascada de células HEL92.1.7 y de células primarias de pacientes con PV. Además, los inhibidores de CK2 indujeron fuertemente la apoptosis en células HEL y de PV.

“Al descubrir que la proteína CK2 activa la vía JAK-STAT, podemos buscar la manera de cerrar los dos, lo cual es importante en el tratamiento del cáncer, porque si se cierra sólo uno de ellos, las células aún pueden crecer” dijo la autora principal, Dra. Etty Benveniste, profesora de biología celular de la Universidad de Alabama. “Estos hallazgos facilitarán el desarrollo de fármacos que bloqueen tanto la vía como la proteína, con el objetivo final de causar la muerte de las células tumorales. Debe haber un plazo límite para la respuesta de estos dos componentes que sea beneficiosa para el huésped, pero algo sucede cuando hay cáncer o enfermedades autoinmunes que evita que se apague, ayudando a las células enfermas a proliferar”.

“Mediante este estudio hemos proporcionado evidencia clara de que la activación de la vía de señalización JAK-STAT depende de la presencia y/o la actividad de la CK2 en las células tumorales” dijo la Dra. Benveniste. “Diversas compañías farmacéuticas producen inhibidores de ambos y algunos están actualmente en ensayos clínicos. Debido a nuestras observaciones, esas empresas pueden ahora probar los fármacos con pacientes. Algo de eso se empieza a hacerse ahora en personas con trastornos mieloproliferativos y se han previsto estudios futuros con cáncer de seno y con glioblastoma multiforme, el tumor más letal del cerebro”.

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University of Alabama