Mezcla de medicamentos provoca apoptosis en células de cáncer hepático

El medicamento antiinflamatorio, conocido por el nombre de marca, Celebrex, provoca la muerte de las células de cáncer hepático, reaccionando con una proteína en una forma que hace que las células se autodestruyan, según nuevos hallazgos.

Más aún, los investigadores descubrieron que la combinación de celecoxib con cada una de dos medicamentos de quimioterapia mataba más células en cultivo de cáncer hepático haciendo que estas combinaciones sean más exitosas que cada medicamento por sí solo.

"Cada droga de quimioterapia reducirá el crecimiento de las células del cáncer, pero cuando cada una de ellas se combina con el Celebrex, se observó un efecto de supresión mayor", dijo el Dr. Jiayuh Lin, autor sénior del estudio y un profesor asociado de pediatría en la Universidad Estatal de Ohio (OSU; Columbus, OH, EUA). "Para los médicos, esta investigación sugiere la posibilidad de una nueva estrategia terapéutica".

El celecoxib tiene este efecto actuando sobre STAT3 (transductor de señal y activador de trascripción 3), un gen dentro de las células de cáncer hepático que, cuando se activa permite que esas células de cáncer resistan los efectos de las drogas de quimioterapia. Los investigadores determinaron que la molécula de celecoxib se une a STAT3 en los así llamados puntos calientes, suprimiendo efectivamente su capacidad de funcionar.

Se usaron técnicas poderosas de computación antes de que los investigadores pensaran en considerar el celecoxib como un tratamiento potencial del cáncer. El Celebrex es una droga antiinflamatoria no esteroidea (AINES) y un inhibidor de Cox-2, lo que significa que ayuda a controlar la inflamación inhibiendo una enzima conocida como ciclooxigenasa-2. Se formula especialmente para tratar el dolor en la artritis.

El Dr. Chenglong Li, un profesor asistente de química médica y farmacognoscia en Universidad Estatal de Ohio ha desarrollado simulaciones de computadora para encontrar las combinaciones de fragmentos de droga óptimos que se unen simultáneamente a las proteínas en formas tales que bloquean las funciones de las proteínas. Buscando en una base de datos de medicamentos aprobados federalmente en los Estados Unidos, descubrió que el celecoxib es estructuralmente similar a una molécula plantilla que él había determinado que uniría a STAT3, con más efectividad, e inhibiría su función.

"Normalmente, STAT3 está activada persistentemente en las células cancerosas. Si usted tiene una moléculas buena que se une a STAT3, prevendrá su activación", dijo el Dr. Li. Más aún, cuandoSTAT3 está inhibida, se bloquean las vías de supervivencia celular que hacen que la célula cancerosa se autodestruya y muera. La investigación se publicó en línea en mayo de 2011 y está planeada para una publicación impresa posterior en la revista Cancer Prevention Research.

La parte biológica del estudio, además, definió el papel de una proteína proinflamatoria en el desarrollo del cáncer de hígado. La proteína, llamada interleuquina-6 (IL-6), es una citoquina, un mensajero químico que causa inflamación y que puede tener tanto efectos beneficiosos como destructivos en el cuerpo. Los estudios anteriores, realizados por otros científicos, habían revelado que los niveles elevados de IL-6 en la sangre están asociados con carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado.

Los investigadores también encontraron que la combinación de celecoxib con cada uno de dos fármacos de quimioterapia mataba más células de cáncer de hígado en cultivo, por lo que las combinaciones eran más eficaces que cualquiera de los fármacos por sí mismos. El Dr. Lin y sus colegas determinaron que IL-6 inicia una reacción química llamada fosforilación de STAT3. Esa reacción activa STAT3 dentro de las células del cáncer de hígado, donde STAT3 a su vez activa, por lo menos, tres otros genes conocidos que les permiten a las células resistir los efectos de la quimioterapia.

Los científicos trataron cinco tipos diferentes de células de carcinoma hepatocelular con dos dosis diferentes de celecoxib durante dos horas, y posteriormente, les dieron IL-6 durante 30 minutos. El pre-tratamiento con la dosis más baja de celecoxib inhibió la capacidad de IL-6 para iniciar la reacción que activa STAT3. La dosis más alta bloqueó a STAT3 por completo.

Los investigadores entonces trataron una línea de células de cáncer de hígado con celecoxib en combinación con dos fármacos de quimioterapia: doxorubicina, que se utiliza para el tratamiento de cánceres de seno, ovario, estómago, tiroides, y varios otros tipos de cáncer, y sorafenib, que es el único medicamento de quimioterapia aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento del cáncer de hígado. Su marca es de Nexavar, fabricado por Bayer Healthcare (Leverkusen, Alemania).

Con ambos medicamentos, la adición del tratamiento con celecoxib reduce el número de células viables de cáncer de hígado desde cerca de 50% a más del 90%, dependiendo de la dosis. La combinación de celecoxib y sorafenib también limitaba considerablemente la capacidad de las células cancerosas de formar colonias, un elemento clave, para el crecimiento tumoral y la supervivencia, después del tratamiento con drogas.

"Dado que el cáncer de hígado tiene una tasa de supervivencia a los cinco años muy baja, lo más probable es que incluso el sorafenib por sí solo no pueda ser eficaz para curar el cáncer", dijo el Dr. Lin, también un investigador en el Centro Integral del Cáncer en Universidad Estatal de Ohio. "Esperamos que el uso de ambos medicamentos pueda ser más eficaz. Tanto celecoxib como sorafenib ya están aprobados por la FDA, por lo que creemos que este tratamiento combinado podrá ser utilizado en la clínica rápidamente".

Estos experimentos fueron realizados en cultivos celulares. Se necesitan pruebas adicionales para determinar la efectividad de celecoxib en los cánceres humanos, señaló el Dr. Lin. Por otra parte, la poderosa obra computacional dirigida por el Dr. Li, también un investigador en el Centro Integral del Cáncer de la Universidad Estatal de Ohio, es probable que conduzca al desarrollo de nuevas moléculas con relaciones estructurales aún más precisas con las proteínas que deben bloquear.

La técnica del Dr. Li se llama acoplamiento simultáneo de ligandos múltiples. En este trabajo, se usaron simulaciones de computador para identificar los "puntos calientes" en la proteína STAT3 - pequeñas bolsas a las que las moléculas se pueden conectar con más éxito para inhibir la actividad de la proteína. Luego miró en los bancos de medicamentos que contenían más de 7,500 medicamentos existentes y experimentales para encontrar los fragmentos moleculares más adecuados que podían ser reconstruido para producir una molécula nueva de tal forma que encajaran en las bolsas.

Después de diseñar una molécula plantilla que uniera más eficazmente STAT3, el Dr. Li comparó esa plantilla con los 1.400 medicamentos aprobados por el gobierno federal, ya en el mercado. "El celecoxib es casi idéntico a la molécula de la plantilla. Se une a STAT3 en tres lugares. Podemos optimizar el celecoxib, y esperamos que sea pronto. Pero aplicar nuestra técnica para encontrar las piezas y determinar que proceden de un medicamento existente hace que el proceso de descubrimiento sea mucho más rápido", dijo el doctor Li, coautor clave del artículo y frecuente colaborador de investigación con el Dr. Lin. El Dr. Li ha denominado este método como el reposicionamiento o reutilización de la droga in sílico.

El descubrimiento de que el celecoxib puede unirse a STAT3 también parece aplicarse a otros tipos de cáncer. Los Dres. Lin y Li fueron los autores principales de un artículo reciente que sugiere que la capacidad del celecoxib para bloquear la función STAT3 también podría hacerlo efectivo como tratamiento para el rabdomiosarcoma, el cáncer de tejidos blandos más común en niños y adolescentes. La investigación fue publicada en la edición de 15 de abril 2011, de la revista Biochemical and Biophysical Research.

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Ohio State University