Inhibidor de PARP-1 para tratamiento del cáncer colorrectal

Se encontró que el inhibidor de la PARP-1 (poli (ADP-ribosa) polimerasa), ABT-888, resultó ser selectivamente tóxico para las células del cáncer de colon con mutaciones en ambas copias del gen de reparación del ADN, MRE11.

Aproximadamente el 15% de todos los tumores colorrectales (CRC) presentan un tipo de error del ADN llamado inestabilidad microsatelital (MSI) y aproximadamente el 82% de ellos tienen mutaciones del gen MRE11. Investigadores de la Universidad de Michigan (Ann Arbor, EUA; www.umich.edu) evaluaron la integridad del MRE11 en un panel de 17 líneas celulares de CRC y en 46 tumores primarios y encontraron una fuerte correlación con el estado de MSI tanto en las líneas celulares como en los tumores. Su hipótesis es que la deficiencia en MRE11 puede sensibilizar las células de CRC a la inhibición de la PARP-1 basándose en el concepto de letalidad sintética, la cual se presenta cuando una combinación de mutaciones en dos o más genes conduce a la muerte celular, pero no si la mutación aparece en uno solo de estos genes.

Los investigadores utilizaron dos aproximaciones experimentales, incluyendo una eliminación de ARN hairpin corto de MRE11 en la línea celular SW-480 salvaje y MSS (microsatelital estable) y un segundo modelo de línea celular transfectado con MRE11 mutante para confirmar si el MRE11 confiere sensibilidad a la inhibición de la PARP-1. Se informó en la edición del 1º de abril de 2011 de la revista Cancer Research que el uso del inhibidor de PARP-1, ABT-888, mostró citotoxicidad preferencial para las líneas celulares MSI con mutaciones en el MRE11 pero no para las dos líneas celulares de tipo natural y MSS. Ambos modelos produjeron cambios en la proliferación, en respuesta al ABT-888 en concentraciones diferentes y no se observó un efecto de respuesta al medicamento, lo que sugiere una posible contribución de otros genes.

Médicos de la Universidad de Michigan buscan frecuentemente inestabilidad microsatelital en pacientes con riesgo alto de cáncer colorrectal. Además, estos marcadores pueden ser fácilmente detectados en muestras de tejido de los pacientes ya diagnosticados con cáncer colorrectal. "Esta es una posible aplicación más amplia de los inhibidores de PARP, más allá del cáncer de seno y de ovario. Esta es una clase de medicamento que ya ha mostrado ser seguro en los primeros estudios clínicos y ahora podría beneficiar también a algunos pacientes con cáncer colorrectal" dijo el Dr. Eduardo Vilar Sánchez, autor principal e investigador de hematología y oncología en la Universidad de Michigan.

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University of Michigan