Correlación entre proteínas y lípidos con enfermedades pulmonares crónicas

Las enfermedades pulmonares crónicas comparten una correlación con los lípidos del tipo ceramidas con la proteína CFTR (regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística), la cual aparece en una forma mutada e inactiva en casos de fibrosis quística.

Las ceramidas, conformadas por una esfingosina y un ácido graso, se encuentran en altas concentraciones dentro de la membrana celular y son un tipo de lípidos constituyentes de la esfingomielina, uno de los principales componentes de la bicapa lipídica. Además de su papel puramente estructural, las ceramidas pueden actuar como moléculas de señalización celular, por lo cual regulan la diferenciación, la proliferación y la apoptosis celulares y se ha demostrado también que conforman largos canales que atraviesan la membrana mitocondrial externa, propiciando la migración de proteínas desde el espacio intermembranoso.

No se ha aclarado el papel de las ceramidas como señalizador molecular. Una hipótesis es que luego de ser producidas en la membrana plasmática estabilizan plataformas lipídicas más pequeñas conocidas como balsas lipídicas, capacitándolas para la señalización molecular. De otra parte, como las balsas no pueden atravesar completamente la bicapa lipídica, podrían servir como un enlace entre las señales externas y las que se producen en el interior de la célula.

En un estudio, investigadores de la Universidad Johns Hopkins (Baltimore, MD, EUA) trabajaron con una línea de ratones modificados genéticamente para que carecieran del gen para CFTR. Los hallazgos con este modelo murino fueron confirmados mediante el análisis de tejidos extraídos de humanos, con y sin, enfermedades pulmonares crónicas.

Los investigadores reportaron, en la edición en línea, del 6 de diciembre de 2010 de la revista Journal of Immunology, que la expresión de CFTR se correlacionaba en forma inversa con la gravedad del enfisema y con una acumulación de ceramidas mayor en pacientes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica que en los individuos control. A menor expresión de CFTR, mayor era el nivel de ceramidas y mayor la gravedad de la enfermedad pulmonar. Comparando ratones normales y deficientes en CFTR, encontraron que esta proteína se requería para controlar los niveles de ceramidas y de balsas lipídicas.

Puesto que la disminución de CFTR producía un aumento de los niveles de ceramidas, los investigadores estudiaron dos medicamentos que inhiben la síntesis de ceramidas en ratones con daño pulmonar producido por infección bacteriana. Uno de ellos, FB1, disminuyó exitosamente la producción de ceramidas en ratones con CFTR normal, pero no evitó la acumulación de ceramidas en ratones con deficiencia de CFTR. El otro medicamento, AMT, bloqueó el aumento de ceramidas en ratones carentes de CFTR, pero no en aquellos con bajos niveles de CFTR.

"Nuestros hallazgos sugieren que la CFTR es una proteína multitarea, que no sólo interviene en el transporte de cloruro sino también en la regulación de la inflamación y de la muerte celular al impedir la peligrosa acumulación descontrolada de ceramidas”, dijo el Dr. Neeraj Vij profesor asistente de pediatría en la Universidad Johns Hopkins y autor principal. "Nos anticipamos a pensar que las ceramidas y la CFTR de la membrana podrán convertirse en factores predictivos útiles de la susceptibilidad a daño pulmonar por infecciones o por el hábito de fumar y para diseñar medicamentos que modifiquen el curso de la enfermedad”.

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Johns Hopkins University