Papel clave del p53 en el control de agresividad del cáncer colorrectal

Investigadores del cáncer han puesto de relieve el papel del oncoinhibidor p53 usando un modelo murino que bloquea la actividad de la caseína quinasa I- œ(CKI-alfa), un regulador clave de la vía de señalización de Wnt, con frecuencia exacerbado en el cáncer colorrectal.

Investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalén (Israel) trabajaron con ratones alterados genéticamente para imitar el cáncer colorrectal humano. Mediante otra manipulación genética eliminaron el gen que codifica la CKI, lo cual provocó la activación masiva del Wnt en el intestino pero, sorprendentemente, sin causar oncogénesis. El epitelio con deficiencia de CKI œ mostró muchas de las características de los tumores colorrectales humanos, además de la activación de Wnt y en especial la inducción de la respuesta al daño del ADN y de la senescencia celular, quizás para proporcionar una barrera contra una transformación maligna.

Los investigadores retiraron entonces el gen que codifica la proteína oncoinhibidora p53. Los resultados, publicados en la edición del 17 de febrero de 2011 de la revista Nature mostraron que en el intestino deficiente en p53, la pérdida de heterocigosidad del gen que codifica la CKI produjo un carcinoma altamente invasivo, lo que indica que la CKI funciona como un oncoinhibidor cuando se inactiva el p53. Un conjunto de genes (la huella de agresividad por inhibición de p53) que fue activado por la pérdida tanto de CKI como de p53 probablemente produjo la brusca inducción de la agresividad tumoral.

El mantenimiento de la homeostasis en el intestino deficiente en CKI requirió el control del crecimiento mediado por p53, pues la eliminación tanto del gen de CKI como del p53 o de su objetivo, el gen p21 activa una displasia de alto grado y su amplia proliferación. La inhibición de estos genes también indujo que células no proliferantes invadieran rápidamente tejidos vecinos normales, produciendo carcinomas invasivos en todo el intestino delgado.

"Uno de los primeros signos de la progresión del cáncer es este proceso invasivo" dijo el autor principal, Dr. Yinon Ben-Neriah, profesor de investigación básica en oncología de la Universidad Hebrea de Jerusalén. "Normalmente, es lento. En los seres humanos se tarda de 10 a 15 años para desarrollar el cáncer colorrectal. Incluso en modelos de ratón, se necesitan al menos seis meses. Pero cuando eliminamos el p53 empezamos a observar el proceso maligno en siete días y en todo el intestino. Algo fundamental sucedía y estaba relacionado con el p53".

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Hebrew University of Jerusalem