Nuevo agente elimina varias enzimas en vía del cáncer

Un equipo de 24 investigadores de los Estados Unidos, Europa, Taiwán y Japón ha diseñado un nuevo agente anticáncer que es 200 veces más activo para matar las células tumorales, que drogas similares usadas en ensayos clínicos recientes.

El estudio aparece en la edición del 8 Abril de 2009 de la revista Journal of the American Chemical Society (JACS). El nuevo agente pertenece a una clase de drogas llamadas bifosfonatos. Estos compuestos fueron desarrollados originalmente para tratar la osteoporosis y otras enfermedades óseas, pero se encontró recientemente que también tienen propiedades anticáncer potentes y de estimulación inmune.

Los desarrolladores de drogas han tratado por años de diseñar drogas que inhiban vías de supervivencia celular en las células tumorales, concentrándose en una proteína llamada Ras, puesto que casi una tercera parte de todos los cánceres implican una mutación en el gen Ras que elimina la señalización celular. Estos esfuerzos han tenido un éxito limitado. Los bifosfonatos actúan sobre otras enzimas, llamadas farnesil pirofosfonato sintasa (FPPS) y geranilgeranil pirofosfonato sintasa (GGPPS), que se encuentran río arriba de Ras en la vía de supervivencia celular. La inhibición de estas enzimas parece ser una estrategia más efectiva para matar las células cancerosas.

Cuando se usó en combinación con terapia hormonal en un ensayo clínico reciente, el bifosfonato, zolendronato, redujo significativamente la recurrencia del cáncer de seno en mujeres premenopáusicas con cáncer de seno positivo para receptores de estrógenos. Se habían reportado previamente, resultados similares para el cáncer de próstata refractario a las hormonas.

Pero el zolendronato se une rápidamente al hueso reduciendo su eficacia en otros tejidos. "Estamos tratando de desarrollar bifosfonatos que serán muy activos, pero no se unen al hueso, porque si se unen al hueso no irán al seno, pulmón u otros tejidos”, dijo el profesor de química, Dr. Eric Oldfield, de la Universidad de Illinois (Champaign, EUA; www.illinois.edu), quien lideró el estudio.

El equipo del Dr. Oldfield también quería diseñar un compuesto que pudiese inhibir enzimas múltiples en la vía de supervivencia celular tumoral, en lugar de apenas una, un método análogo al uso de inhibidores multi-quinasa en la terapia del cáncer.

Andrew Wang, de la Academia Sinica (Taipei) y el químico de Illinois, Rong Cao, comenzaron produciendo estructuras cristalográficas de las enzimas blanco y los candidatos a drogas, permitiendo que los investigadores identificaran las características que aumentarían la habilidad de las drogas de unirse a las enzimas. Usando estos, y otros datos químicos, el científico investigador del departamento de química en Illinois, Yonghui Zhang, diseñó compuestos bifosfonatos nuevos que se unen fuertemente a blancos enzimáticos múltiples, pero no al hueso.

Uno de los compuestos nuevos, llamado BPH-715 demostró una potencia especial en cultivo celular e inhibió efectivamente el crecimiento de las células tumorales y la invasividad. Tadahiko Kubo, de la Universidad Hiroshima (Japón), encontró posteriormente que BPH-715 también mataba las células tumorales en ratones. Aún más, Sócrates Papapoulos, de la Universidad de Leiden (Holanda) mostró que el compuesto tiene una afinidad química muy baja para el hueso.

En los humanos, compuestos como BPH-715 y el zolendronato tienen un beneficio adicional para combatir el cáncer; promueven la proliferación de células inmunes llamadas células-T gamma delta, que ayudan a matar las células tumorales. Las drogas nuevas son aproximadamente 200 veces más eficientes que las drogas usadas en los ensayos clínicos recientes para matar las células tumorales y activar las células-T gamma delta para matar las células tumorales”, dijo el Dr. Oldfield. "También previenen la progresión tumoral en ratones mucho mejor que las moléculas de bifosfonato existentes.

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University of Illinois www.illinois.edu