Usan tamizaje virtual para detectar nuevas drogas anticáncer

Los investigadores del cáncer han usado una poderosa técnica de tamizaje computarizada para identificar candidatos nuevos de drogas que inhiben selectivamente el oncogén Stat3 (transductor de señal y activador de transcripción) sin bloquear la actividad antioncogénica del Stat1 relacionado.

Stat3 es un oncogén y uno de siete miembros de la familia de proteínas Stat, las cuales son intermediarios de señalización que median las acciones de muchas citoquinas y factores de crecimiento. Stat3 es un constituyente activo en muchos diferentes cánceres, incluyendo los de próstata, seno, pulmón, cabeza y cuello, colon, hígado y páncreas, al igual que en el mieloma múltiple y la leucemia linfoide de gránulos grandes. Más aún, los estudios de xenoinjertos tumorales humanos en ratones han demostrado repetidamente que la inhibición de Stat3 disminuye el crecimiento tumoral y mejora la supervivencia de los animales induciendo apoptosis en las células tumorales. A diferencia de Stat3, Stat1 es antioncogénica; es un inihibidor potente del crecimiento tumoral y promotor de apoptosis.

Investigadores del Colegio de Medicina Baylor (Houston, TX, EUA) tamizaron virtualmente 920.000 compuestos pequeños tipo drogas, "acoplando” cada una en un bolsillo de unión de péptidos del dominio SH2 de Stat3, el cual consta de tres sitios--el residuo de unión pY, el residuo de unión +3, y un sitio de unión hidrofóbico, que sirvió como un filtro selectivo. Tres compuestos satisficieron los criterios de análisis de interacción, inhibieron competitivamente la unión recombinante de Stat3 a su ligando péptido inmovilizado pY e inhibieron la fosforilación, de la tirosina, mediada por IL-[interleuquina]-6, de Stat3.

Estos tres compuestos fueron usados en un tamizaje de similitud de 2,47 millones de compuestos, los cuales identificaron tres compuestos más con actividades similares. Los investigadores también reportaron en la edición en línea del 10 de marzo de 2009 de la revista PLoS One, que el tamizaje de los seis compuestos activos en busca de la habilidad de inhibir la fosforilación del interferón gamma, mediada por Stat1, reveló que cinco de los seis eran selectivos para Stat3.

"Valió la pena el esfuerzo”, dijo el autor principal, Dr. David J. Tweardy, profesor de medicina y biología molecular y celular en el Colegio de Medicina Baylor., "porque puede marcar la vía a tratamientos mejores de los cánceres de seno y otros, así como de infecciones crónicas virales, el asma y la enfermedad intestinal inflamatoria. Indujo la muerte en aquellas células de cáncer de seno que dependen de Stat3 para su supervivencia”.

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Baylor College of Medicine