Drogas antagonistas de folatos presagian tratamientos específicos para artritis reumatoide

Los investigadores han comparado la eficacia de un grupo de antagonistas de folato con el metotrexate (MTX) la droga usada ampliamente para tratar la artritis reumatoide.

Investigadores del Centro Médico de la Universidad VU (Amsterdam, Holanda; www.vumc.nl) estaban particularmente interesados en drogas que entraran a las células uniéndose al receptor de folato FR-beta, el cual está localizado principalmente en las células sinoviales. El metotrexate por el otro lado, entra a la célula a través de la vía del receptor de folato reducido (RFC) el cual se encuentra en la mayoría de células del cuerpo. La distribución amplia de RFC limita la utilidad del MTX debido a sus efectos colaterales adversos y el desarrollo de resistencia a la droga. En el estudio actual, los investigadores tamizaron las drogas candidatas con respecto a su capacidad de unirse a FR-beta. Emplearon inmunohistoquímica y análisis de imagenología digital, ayudada por computadora, para detectar la expresión de la proteína FR-beta en las células inmunocompetentes en muestras de biopsia sinoviales de pacientes con AR y enfermedad activa y en tejido sinoviales de control no inflamatorios. Se determinaron los niveles de ARN mensajero (m-ARN) de FR-beta mediante análisis de reacción de polimerasa de cadena (PCR) de transcripción reversa.

Los resultados publicados en la edición de Enero 2009 de la revista Arthritis & Rheumatism, revelaron que la coloración con inmunohistoquímica del tejido sinovial con AR indicaba una expresión alta de FR-beta en los macrófagos en la capa interior íntima y la subcapa sinovial mientras que no se observaba coloración en las áreas con células T o en el tejido sinovial control. Los niveles de mARN FR-beta más altos se encontraron en los extractos de tejido sinovial y macrófagos de AR derivados de los monocitos, pero bajos en las células T en sangre periférica y los monocitos. El tamizaje de 10 antagonistas de folato de nueva generación revelaron cuatro compuestos para los cuales FR-beta tiene una afinidad alta de unión (20-77 veces más alto que para el MTX). Uno de estos, el inhibidor de timidilato sintasa BCG 945, mostró una afinidad selectiva contra las células transfectadas FR-beta. BCG 945 no fue captado por la vía de FRC.

Los autores concluyeron que sus resultados sugirieron: "Una evaluación adicional de los antagonistas de folato con propiedades de afinidad alta de unión para FR-beta y baja afinidad podrán mostrar el camino para una terapia selectiva más dirigida de los macrófagos sinoviales activados”.

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VU University Medical Center